O Mercedes-Benz CLS atual percorre até 1.200 km com um depósito cheio, com base no consumo em ciclo combinado. Os números abaixo referem-se à variante com melhor autonomia de cada geração.
| Anos | Motorização | Autonomia |
|---|---|---|
| 2004–2010 | Combustão | 1.053 |
| 2010–2014 | Combustão | 1.333 |
| 2014–2018 | Combustão | 1.283 |
| 2018–2021 | Combustão | 1.269 |
| 2021–atualidade | Combustão | 1.200 |
A autonomia é calculada a partir da capacidade do depósito e do consumo em ciclo combinado de cada variante (depósito ÷ consumo × 100), para a variante com melhor autonomia de cada geração — a autonomia real varia com o estilo de condução e as condições. Os números fora de um intervalo plausível para o tamanho do depósito são excluídos.