Το Mercedes-Benz S-Class W221 (2005-2009) προσφερόταν με 12 διαφορετικές διαμορφώσεις κινητήρα σε όλη τη γκάμα εκδόσεων.
| Κινητήρας | Ισχύς | Ροπή | Κιβώτιο ταχυτήτων | Κίνηση | Μέγιστη ταχύτητα | 0-100 km/h | Κατανάλωση | Διαθέσιμο σε |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 6.0L Βενζίνη | 612 hp | 999 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.4 s | 14.8 l/100km | 1 έκδοση |
| 6.2L Βενζίνη | 525 hp | 630 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.6 s | 14.8 l/100km | 2 εκδόσεις |
| 5.5L Βενζίνη | 517 hp | 830 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.6 s | 14.3 l/100km | 1 έκδοση |
| 5.5L Βενζίνη | 388 hp | 530 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 5.4 s | 12.2 l/100km | 4 εκδόσεις |
| 5.5L Βενζίνη | 388 hp | 530 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 5.4 s | 11.8 l/100km | 4 εκδόσεις |
| 4.7L Βενζίνη | 340 hp | 460 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 5.9 s | 11.7 l/100km | 4 εκδόσεις |
| 4.7L Βενζίνη | 340 hp | 460 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 5.9 s | 11.3 l/100km | 4 εκδόσεις |
| 4.0L Πετρέλαιο | 320 hp | 730 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 6.0 s | 9.6 l/100km | 4 εκδόσεις |
| 3.5L Βενζίνη | 272 hp | 350 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 7.3 s | 10.7 l/100km | 6 εκδόσεις |
| 3.5L Βενζίνη | 272 hp | 350 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 7.3 s | 10.1 l/100km | 6 εκδόσεις |
| 3.0L Πετρέλαιο | 235 hp | 540 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 245 km/h | 7.8 s | 8.9 l/100km | 6 εκδόσεις |
| 3.0L Πετρέλαιο | 235 hp | 540 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 7.5 s | 7.7 l/100km | 12 εκδόσεις |
Κάθε γραμμή είναι μια ξεχωριστή μηχανική διαμόρφωση — κυβισμός, ισχύς, κιβώτιο, κίνηση και τύπος καυσίμου — με αφαίρεση διπλότυπων μεταξύ εκδόσεων εξοπλισμού που μοιράζονται τον ίδιο κινητήρα. Διαφορές μόνο στον εξοπλισμό (εσωτερικό, ζάντες, προαιρετικά) δεν δημιουργούν ξεχωριστή γραμμή.