El Mercedes-Benz S-Class W221 (2005-2009) se ofreció con 12 configuraciones de motor distintas en toda su gama.
| Motor | Potencia | Par motor | Transmisión | Ruedas motrices | Velocidad máxima | 0-100 km/h | Consumo | Disponible en |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 6.0L Gasolina | 612 hp | 999 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.4 s | 14.8 l/100km | 1 acabado |
| 6.2L Gasolina | 525 hp | 630 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.6 s | 14.8 l/100km | 2 acabados |
| 5.5L Gasolina | 517 hp | 830 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 4.6 s | 14.3 l/100km | 1 acabado |
| 5.5L Gasolina | 388 hp | 530 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 5.4 s | 12.2 l/100km | 4 acabados |
| 5.5L Gasolina | 388 hp | 530 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 5.4 s | 11.8 l/100km | 4 acabados |
| 4.7L Gasolina | 340 hp | 460 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 5.9 s | 11.7 l/100km | 4 acabados |
| 4.7L Gasolina | 340 hp | 460 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 5.9 s | 11.3 l/100km | 4 acabados |
| 4.0L Diésel | 320 hp | 730 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 6.0 s | 9.6 l/100km | 4 acabados |
| 3.5L Gasolina | 272 hp | 350 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 250 km/h | 7.3 s | 10.7 l/100km | 6 acabados |
| 3.5L Gasolina | 272 hp | 350 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 7.3 s | 10.1 l/100km | 6 acabados |
| 3.0L Diésel | 235 hp | 540 Nm | Automatic | All Wheel Drive | 245 km/h | 7.8 s | 8.9 l/100km | 6 acabados |
| 3.0L Diésel | 235 hp | 540 Nm | Automatic | Rear Wheel Drive | 250 km/h | 7.5 s | 7.7 l/100km | 12 acabados |
Cada fila es una configuración mecánica distinta — cilindrada, potencia, transmisión, tracción y tipo de combustible — deduplicada entre acabados que comparten el mismo motor. Las diferencias solo de acabado (interior, llantas, opciones) no crean una fila aparte.